炒股怎么融资 动物跑步机 | 巨噬细胞通过谷氨酸激活肌梭从而增强运动能力

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伸展反射是运动系统的一个基本组成部分，它协调着支撑运动的肌肉收缩。在这个过程的核心是肌梭（MS），能够敏锐地感知肌内肌纤维张力的波动。肌梭中张力的变化会触发一系列神经事件，包括感觉型Ia传入神经纤维的初始去极化，随后导致脊髓内运动神经元的激活。这一神经级联反应最终导致肌肉收缩的执行。尽管经过数十年的研究，这一对运动控制至关重要的神经要素的关键方面仍然不清楚。

作者发现在肌梭内存在一种具有独特分子和功能特征的巨噬细胞新群体，它们表达合成和释放谷氨酸的机制。激活肌梭巨噬细胞（MSMP）能够在毫秒级时间尺度上驱动本体感觉神经元放电。MSMP通过一种谷氨酸依赖的机制激活脊髓回路、运动神经元和肌肉，从而兴奋肌梭。此外，MSMP能够响应神经和肌肉的激活，通过增加谷氨酰胺酶的表达，将肌细胞在肌肉收缩过程中释放的谷氨酰胺转化为谷氨酸。在后肢肌肉中选择性地沉默或耗竭MSMP会破坏伸展反射对力量产生和感觉反馈校正的调节，从而损害小鼠的运动策略。作者的结果为理解感觉和运动行为引入了一个新的维度，可能为影响感觉运动功能的疾病提供创新的治疗途径。

1.肌梭（MS）的分子特征揭示了肌梭巨噬细胞（MSMP）

作者通过激光显微解剖肌梭（MS）微环境与非肌梭（NMS）肌外肌纤维后进行RNA测序（RNA-seq）研究与MS相关的分子标志。主成分分析（PCA）和差异基因表达显示MS与肌外微环境有非常清晰的分离。作者观察到与免疫相关的功能类别，因此，作者对免疫细胞进行了系统的免疫染色，结果显示MS附近存在Iba1和F4/80阳性巨噬细胞（图1a–c）。通过转基因小鼠发现所有CX3CR1+巨噬细胞均为F4/80阳性，并定位于MS囊内（图1g），这表明它们可能具有组织驻留性（图1d–f）。作者在人类MS附近也发现了CD68阳性巨噬细胞（图1h），而在NMS骨骼肌中则没有这些细胞。这些数据表明，MS附近存在组织特异性的CX3CR1+巨噬细胞。

2. MSMP（肌梭巨噬细胞）表达与谷氨酸途径相关的基因

巨噬细胞存在于肌梭（MS）中及其组织特异性是否可能在MS生理学中发挥作用。首先，作者研究了MSMP（肌梭巨噬细胞）的特定分子特征。作者通过荧光激活细胞分选（FACS）从鼠骨骼肌中分离MSMP，还从高度神经支配的器官如肺泡和心脏中分离了组织驻留巨噬细胞，并进行了RNA-seq。作者比较了MS、肺和心脏相关巨噬细胞以及坐骨神经相关巨噬细胞（SNMP）的基因表达谱。主成分分析（PCA）、样本间距离热图和差异基因表达分析（图1i-k）均显示这四组数据有明显区别，表明MSMP具有独特的分子特征。尽管MSMP和SNMP都存在于神经环境中，但MSMP与SNMP相比富集的特定GO类别也显示出对神经元和突触分子途径的富集（图1l）。这些神经元特异性途径的GO识别出谷氨酸相关基因（图1m）。进一步对参与谷氨酸机制的基因进行GO分析，表明其可能在兴奋性神经传递、突触囊泡释放、神经肌肉平衡控制和谷氨酸能突触中发挥作用（图1n），这些是神经元而非巨噬细胞的典型功能。此外，RNA-seq揭示了参与谷氨酸转运、合成和释放的基因的表达（图1o）。综上所述，这些数据表明MSMP具有独特的分子特征，并且它们具备神经递质谷氨酸的转运、合成和释放基因表达机制。

图1. 靠近肌梭（MS）的CX3CR1+巨噬细胞表达一种独特的分子特征，其中富含谷氨酸能传递的神经元基因

3. MSMP以毫秒为单位调节肌肉收缩

作者提出MSMP通过使用主要的兴奋性神经递质谷氨酸来调节神经活动和肌肉反应。作者使用光遗传刺激后肢选定肌肉中的MSMP，并同时在体内记录感觉和肌肉反应（图2a-b）。惊人的是，MSMP的刺激在毫秒级时间尺度上引发肌肉激活（图2c-d），并且与刺激特征成比例（图2e）。MSMP的刺激招募了感觉神经元，这些神经元进而激活了运动神经元，导致肌肉收缩（图2f–h）。

为了研究MSMP是否直接调节哺乳动物运动系统中最快速的感觉运动反应，作者进行了一系列功能丢失实验，干扰MSMP的活动。鉴于伸展反射反应特别快速，作者再次使用光学执行器精确抑制MSMP活动。作者检查了MSMP依赖的感觉神经元激活是否在调节肌肉伸长程度逐渐增加后的伸展反射程度中发挥作用（图2i–m）。正如预期的那样，作者观察到对更大程度肌肉伸长的反应幅度更大（图2j），并且在阴性同窝小鼠NpHR3−/−中对光的反应没有变化。相比之下，在NpHR3+/−小鼠的腓肠肌进行渐进性肌肉伸长期间进行光刺激，导致伸展反射幅度减小（图2k–m）。以上实验确定MSMP是伸展反射回路的一个新组成部分，证明了通过动态参与脊髓回路和调节运动活动来直接调节反射。

图2. MSMP的激活或抑制分别引发快速的神经活动与肌肉收缩，或在应对拉伸时削弱肌肉活动

4. MSMP通过谷氨酸调节神经活动

作者研究了MSMP与感觉神经元之间快速通信的本质。对NMDA和AMPA受体的免疫染色显示，它们在围绕肌内肌纤维的MS传入神经元内表达（图3a）。接下来，作者决定通过使用基于Cre依赖性表达破伤风毒素轻链（TeLC）的细胞类型特异性沉默来阻止MSMP的SNARE囊泡释放，从而干扰回路的突触前成分。对动物进行光学刺激，并记录了胫骨前肌（对照）和腓肠肌（TeLC）在两只后肢中的反应。对照组的所有肌肉都对特定部位的刺激产生了大振幅、短潜伏期的反应。相比之下，TeLC动物的腓肠肌反应振幅显著降低或缺失（图3f-g），表明MSMP介导了肌肉收缩下脊髓的感觉运动激活。这些发现共同揭示了MSMP通过谷氨酸能信号传导对神经活动和肌肉收缩的快速控制。MSMP与神经系统之间的快速化学连接使MSMP能够在毫秒级时间尺度上运行，并以高时空精度调节脊髓活动和肌肉收缩。

图3. MSMP通过快速谷氨酸能传递调节神经活动和肌肉收缩

5. MSMP摄取并将谷氨酰胺转化为谷氨酸

MSMP是否反过来又被神经活动所调节，伸展反射弧的神经成分的激活是否可能诱导MSMP的激活。作者对经过光遗传学刺激背根神经节（DRG）本体感觉感觉神经元后的MSMP进行了单细胞转录组学分析。差异基因表达分析显示，MSMP对DRG本体感觉感觉神经元的光遗传学刺激做出反应，导致肌肉收缩（图4b-c）。

作者将注意力集中在谷氨酸代谢上：单细胞数据显示MSMP簇表达了完整的谷氨酸摄取、合成和释放机制（图4c-f）；然而，在这些基因中，只有谷氨酰胺酶（将谷氨酰胺转化为谷氨酸）在本体感觉传入神经的光遗传学刺激后增加（图4c）。作者提出MSMP可能会将谷氨酰胺转化为谷氨酸，通过NMDA和AMPA谷氨酸受体激活感觉神经元，并发现谷氨酰胺的递送导致培养基中谷氨酸的增加，这一过程被谷氨酰胺酶抑制剂CB-839阻断（图4d-e）。谷氨酰胺通过增加钙动员和谷氨酸释放激活了MSMP（图4g-h）。抑制谷氨酰胺转运蛋白（MeAIB和V9302）显著降低了MSMP的激活和谷氨酸水平（图4h-i）。最后，添加Ca2 +螯合剂（BAPTA - AM和EGTA）完全抑制了MSMP的活性和谷氨酸的释放，表明其依赖于钙信号传导（图4h-i）。

综上所述， MSMP对由Ia感觉神经元的光遗传学刺激以及游泳等具有生态学意义的运动任务所诱导的感觉调节和肌肉收缩做出反应。此外，MSMP摄取谷氨酰胺，将其转化为谷氨酸，并通过谷氨酰胺转运蛋白的钙依赖性机制释放。

图4. MSMP对本体感觉神经元的激活做出反应，并通过谷氨酰胺酶将谷氨酰胺转化为谷氨酸

6. MSMP调节与运动相关的基因表达

MSMP的耗竭是否会导致感觉功能受损。作者检查了巨噬细胞耗竭后背根神经节（DRG）本体感觉感觉神经元的分子特征的变化。最初，作者耗竭巨噬细胞，在对照组或巨噬细胞耗竭小鼠的DRG中进行了单核RNA-seq。GO分析显示，巨噬细胞耗竭导致支持本体感觉MS传入神经功能的分子机制下调。这些包括轴突、突触、神经递质和离子运输途径以及运动。在耗竭巨噬细胞后，通过行为测试评估运动活动，作者发现，巨噬细胞耗竭导致在低和高速度下，错误步数显著增加，以及时空步态和协调参数的改变。综上所述，这些数据表明巨噬细胞影响调节运动的关键感觉-运动功能的神经活动。

7. 选择性破坏MSMP损害运动能力

为了具体研究MSMP如何调节运动和运动行为，作者认为伸展反射是感觉-运动系统的一个基本构建块。因此，作者最初决定检查小鼠在游泳期间腓肠肌注射TeLC或荧光蛋白之前和之后的运动（图5a–h）。步态的详细运动学分析和PCA表明，注射了TeLC的小鼠显示出由腓肠肌控制的后肢运动发生了变化，增加了该肌肉的拉伸。然而，踝关节和后爪的最大角行程减少，髋关节和后指的角行程增加。此外，TeLC组的角行程变异性显著受损。MSMP的耗竭导致腓肠肌的异常拉伸（图5k）。这些发现共同表明MSMP在调节运动的感觉和运动成分中发挥着关键作用。

图5. 选择性破坏MSMP活性改变了自由游泳小鼠的运动策略

结论

总之，本文描述了MSMP的鉴定及其在伸展反射中的功能特征，以及通过MSMP和感觉传入神经之间的快速谷氨酸能传递来增强肌肉收缩和运动。然而，MSMP是否在体内将谷氨酰胺转化为谷氨酸，以及它们是否对机械拉伸做出反应仍有待确定。这一发现对于控制神经肌肉生理中免疫-神经相互作用的细胞和分子规则具有深远意义，揭示了巨噬细胞在神经肌肉回路中的作用。

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